Proyecto

NEUROMED reúne grupos pioneros y de referencia en sus respectivas líneas de trabajo, con amplia experiencia en cooperación internacional y en transferencia de resultados a la sociedad, cubriendo las distintas fases del desarrollo y ensayo de nuevos compuestos bioactivos, tales como fármacos o moléculas con uso en diagnóstico. El consorcio aprovechará su experiencia anterior para proteger sus invenciones y participar en futuros ensayos clínicos y en la comercialización de sus descubrimientos. En concreto, el consorcio se ha propuesto combatir tres enfermedades neurodegenerativas muy distintas, pero con similitudes en su etiología (son todas ellas enfermedades conformacionales de las proteínas) mediante el desarrollo de métodos de diagnóstico temprano y de nuevos fármacos.

La esperanza de vida de las personas cada vez es mayor y resulta muy importante mantener la calidad de vida de los enfermos y de su entorno. Los trabajos que se realizarán servirán para descubrir compuestos que permitan un diagnóstico temprano del Parkinson mediante técnicas con las que este partenariado lleva años trabajando. Esto representa una oportunidad excelente para las empresas de la región que podrían producir y comercializar dichos compuestos, resultantes del desarrollo del proyecto Neuromed.

OBJETIVO

El objetivo es el desarrollo de nuevos fármacos y nuevas herramientas de diagnóstico en las fases preclínicas para el tratamiento de las enfermedades Fenilcetonuria, de Parkinson y amiloidosis asociada a TTR.

• En Fenilcetonuria se perfeccionará una chaperona farmacológica, patentada por un grupo del consorcio, que compensa el defecto genético que causa la enfermedad.
• Para Parkinson, se apunta a detectar la enfermedad tempranamente para poder tratarla mejor y, adicionalmente, al desarrollo de nuevos fármacos.
• Para la amiloidosis de TTR, se identificarán y se diseñarán compuestos que compensen el defecto de esta enfermedad y se explorará también su uso diagnóstico.

En los casos positivos de compuestos que supongan una mejora en el tratamiento y calidad de vida de pacientes o menores costes de tratamiento, se abordará la explotación comercial y la transferencia de resultados mediante la generación de patentes que presenten un potencial económico para los grupos participantes. El ciclo se completará con la posible transferencia de dichas patentes a empresas PYMES de la región SUDOE para su comercialización y, eventualmente, con la creación de una empresa spin-off.

OBJETIVOS INTERMEDIOS

El proyecto creará una Red Neuromed de centros de investigación básica y aplicada de España, Francia y Portugal con centros en dos regiones distintas de cada uno de estos países.

Para la fenilcetonuria:

• Se optimizará un compuesto candidato (patentado en Zaragoza) utilizando información estructural disponible en el consorcio.
• Se ensayarán in vitro las variantes propuestas.
• La eficacia del compuesto optimizado se ensayará en modelos de ratón.

Para el Parkinson:

• Se cribarán quimiotecas para identificar compuestos que se unan a la proteína marcadora de Parkinson alfa-sinucleína.
• Se diseñarán variantes fluorescentes que permitan realizar un test presintomático de la enfermedad.
• Se probará la eficacia diagnóstica de estas variantes usando muestras de pacientes, así como sus posibilidades terapéuticas en modelos animales.

Para la amiloidosis asociada a TTR:

• Se identificarán por cribado experimental y computacional compuestos que restauren la estabilidad de la proteína dañada (transtirretina) o que inhiban su agregación.
• Los más efectivos serán ensayados en modelos celulares y en modelos de ratón.
• Se explorará su etiquetado para usarlos como herramientas de diagnóstico.

GRUPOS DE TAREAS

GT 1. COORDINACIÓN Y GESTIÓN DEL PROYECTO.

1. Coordinación estratégica y técnica del proyecto
2. Seguimiento administrativo
3. Seguimiento financiero

GT2. FENILCETONURIA.

1. Diseño computacional de moléculas mejoradas basadas en la chaperona farmacológica IV utilizando la estructura tridimensional obtenida por difracción de rayos X.
2. Análisis de la ruta de plegamiento y ensamblado de la enzima silvestre y de enzimas defectuosas así como del efecto
3. Síntesis y ensayo in vitro de las nuevas chaperonas diseñadas
4. Ensayo de toxicidad y eficacia en modelos animales

GT3. PARKINSON

1. Cribado de librerías químicas e identificación de inhibidores de la agregación de alfa-sinucleína.
2. Análisis de mecanismo de acción de inhibidores de alfa-sinucleína
3. Diseño, síntesis y análisis in vitro de conjugados fluorescentes capaces de unirse a oligómeros de alfa-sinucleína
4. Efecto de inhibidores de oligomerización de alfa-sinucleína en el proceso neurodegenerativo.
5. Análisis de compuestos fluorescentes en muestras humanas de pacientes con sinucleopatías

GT4. AMILOIDOSIS ASOCIADAS A TTR

1. Cribado virtual y experimental de librerías químicas e identificación de nuevas chaperonas farmacológicas e inhibidores de agregación de TTR.
2. Diseño computacional y producción de trans-supresores de agregación de TTR.
3. Análisis experimental del modo de acción (afinidad, estequiometría, estructura) de las chaperonas farmacológicas y de los trans-supresores TTR encontrados en las ACCIONES 1 y 2.
4. DDiseño, síntesis y test in vitro de conjugados fluorescentes y agentes de contraste MRI con afinidad por los agregados TTR..
5. Tests de toxicidad de cultivos celulares de agentes seleccionados en las ACCIONES 1-4..
6. Tests in vivo en modelos de ratones de toxicidad y eficacia de las chaperonas farmacológicas y de los inhibidores más prometedores seleccionados en la ACCION 5

GT5. SEGUIMIENTO Y EVALUACIÓN DEL PROYECTO.

1. Seguimiento de la ejecución del proyecto (seguimiento operativo).
2. Evaluación de la implementación del proyecto.

GT6. PUBLICIDAD, INFORMACIÓN Y CAPITALIZACIÓN

1. Creación de una identidad visual: creación de un logotipo, de una página Web y trípticos y de un plan de comunicación.
2. Elaboración de un plan de capitalización de los resultados del proyecto.
3. Organización de un seminario de capitalización y difusión de los resultados.

RESULTADOS ESPERADOS

Fenilcetonuria: Resulta devastadora si no se diagnostica pronto y condena a los pacientes a una dieta muy costosa de por vida. Existe un único medicamento (Kuvan), desarrollado en EE. UU. y recientemente aprobado como ayuda para tratar algunos tipos de fenilcetonuria.

En el GT02 se diseñarán y ensayarán nuevas sustancias capaces de recuperar la función biológica de la fenilalanina hidroxilasa dañada por la presencia de mutaciones genéticas que causan su inactivación celular. El resultado de estos ensayos será lista anotada de compuestos candidatos entre los que se elegirán los más prometedores para su ensayo en modelos animales. Así mismo, se diferenciarán 2 tipos de compuestos dentro de la lista: nuevos compuestos con espectro similar a Kuvan y otros con espectro complementario a Kuvan. Una vez seleccionados los compuestos se realizará la prueba de eficacia en ratones modelo de la enfermedad fenilcetonuria. Los ensayos determinarán el grado de eficacia de las nuevas chaperonas, en especial en relación con la eficacia del fármaco Kuvan. Si las sustancias más eficaces no están cubiertas por la patente en curso (propiedad de la Universidad de Zaragoza), se presentarán nuevas patentes que protejan el uso terapéutico de las chaperonas más eficaces. GT02 constituye una estrategia novedosa para el tratamiento de la enfermedad fenilcetonuria en combinación o como alternativa al uso del fármaco Kuvan en variantes de la enfermedad que no responden bien a Kuvan.

Enfermedad de Parkinson: Es, después de la de Alzheimer, la enfermedad neurodegenerativa más extendida. Su tratamiento temprano mejora el pronóstico y la calidad de vida pero no se dispone de un método de diagnóstico preciso y sencillo, ni de terapias eficaces para su prevención. La presencia de formas oligoméricas de alfa-sinucleína en líquido cefalorraquídeo y sangre se presenta como uno de los biomarcadores más prometedores para la detección temprana de la enfermedad de Parkinson. En el GT03 generaremos nuevas moléculas capaces de reconocer la presencia de formas oligoméricas en pacientes afectados de la enfermedad de Parkinson de una forma específica y sensible usando derivados fluorescentes de las mismas que actúen como sondas químicas. De los resultados obtenidos se evaluará la necesidad de solicitar patentes que protejan el uso de las moléculas desarrolladas para el diagnóstico de la enfermedad. Por otra parte se desarrollaran compuestos que bloqueen la agregación de alfa-sinucleína actuando sobre las formas oligoméricas, responsables de gran parte de la neurotoxicidad en la enfermedad de Parkinson, como una estrategia terapéutica para atacar los estados iniciales de la enfermedad o idealmente prevenir su desarrollo una vez diagnosticada de forma precoz. Se solicitarán patentes que protejan el uso de las moléculas desarrolladas en ensayos clínicos. En definitiva se propone una estrategia integrada y multidisciplinar para el diagnóstico y prevención de la enfermedad de Parkinson.

Amiloidosis asociada a TTR: Es una enfermedad genética rara con un foco principal en Portugal y otro destacado en España. El transplante hepático es la única posibilidad y no siempre frena la enfermedad. Recientemente se ha aprobado un primer fármaco(Tafamidis), desarrollado en EE. UU. , que actúa estabilizando la proteína defectuosa. Se demostrará la actividad de inhibición de la agregación de TTR de hasta 2 compuestos que, hacia el final del proyecto, podrán ser optimizados para su licencia a una compañía para estudios preclínicos y ensayos clínicos. Además se desarrollarán compuestos fluorescentes y agentes de contraste que se puedan usar para diagnóstico de amiloidosis TTR. Este consorcio repercutirá positivamente a medio plazo en el desarrollo de otros fármacos contra las enfermedades conformacionales, que incluye las tres abordadas en el proyecto y muchas otras no neurodegenerativas, diabetes, cáncer.